Labbodlade ”mini-guts” kan hjälpa till att utveckla nya och mer personliga behandlingar för Crohns sjukdom

Av | 11 juni 2024


Labb-odlade

Immunofluorescens spinnskiva mikroskopibilder av organoider. Kredit: Thomas Dennison/University of Cambridge

Cambridge-forskare har odlat ”mini-guts” i labbet för att hjälpa till att förstå Crohns sjukdom, vilket visar att ”switchar” som modifierar DNA i tarmceller spelar en viktig roll i sjukdomen och hur den uppträder hos patienter.

Forskarna säger att dessa mini-guts i framtiden skulle kunna användas för att identifiera den bästa behandlingen för en enskild patient, vilket möjliggör mer exakta och personliga behandlingar.

Crohns sjukdom är en form av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Det är ett livslångt tillstånd som kännetecknas av inflammation i matsmältningskanalen som drabbar omkring en av 350 personer i Storbritannien, varav en av fyra uppträder före 18 års ålder. Till och med som mildast kan det orsaka symtom som har stor inverkan på livskvalitet inklusive magsmärtor, diarré, och trötthet, men det kan också leda till omfattande operationer, slutenvårdsinläggningar, exponering för giftiga läkemedel och ha stor inverkan på patienter och deras familjer.

Även om det finns vissa bevis för att en individ löper större risk att utveckla tillståndet om en första gradens släkting har Crohns, har det bara varit begränsad framgång med att identifiera genetiska riskfaktorer. Som ett resultat uppskattas det att endast 10 % av arvet beror på variationer i vårt DNA.

Matthias Zilbauer, professor i pediatrisk gastroenterologi vid University of Cambridge och Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), sa: ”Antalet fall av Crohns sjukdom och IBD ökar dramatiskt över hela världen, särskilt bland , men trots årtionden av forskning vet ingen vad som orsakar det. En del av problemet är att det har varit svårt att modellera sjukdomen. Vi har främst varit tvungna att förlita oss på studier på möss, men dessa är begränsade i vad de kan berätta om sjukdomen hos människor.”

I forskning publicerad i Mage, använde professor Zilbauer och kollegor celler från inflammerade tarmar, donerade av 160 patienter, främst patienter och ungdomar, vid CUH för att odla mer än 300 mini-tarmar – kända som organoider – i labbet för att hjälpa dem att bättre förstå tillståndet. Prover donerades av patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit, såväl som av patienter opåverkade av IBD.

”De organoider som vi har genererat kommer i första hand från barn och ungdomar”, säger professor Zilbauer. ”De har i princip gett oss bitar av sin tarm för att hjälpa till med vår forskning. Crohns kan vara ett allvarligt tillstånd att behöva hantera i alla åldrar, men utan våra volontärers mod och stöd skulle vi inte kunna göra sådana upptäckter som detta.”

Organoider är 3D-cellkulturer som efterliknar nyckelfunktioner hos ett visst organ, i det här fallet epitelet – slemhinnan i tarmen. Forskarna odlade dem från specifika celler, kända som , taget från tarmen. Stamceller lever för evigt i tarmen, delar sig hela tiden och låter tarmepitelet regenereras.

Med hjälp av dessa organoider visade de att epitelet i tarmarna hos patienter med Crohns sjukdom har olika ”epigenetiska” mönster på deras DNA jämfört med de från friska kontroller. Epigenetik är där vårt DNA modifieras av ”omkopplare” fästa till vårt DNA som sätter på och stänger av gener – eller vrider upp eller ner deras aktivitet – lämnar själva DNA:t intakt, men förändrar hur en cell fungerar.

Professor Zilbauer, en forskare vid stamcellsinstitutet vid University of Cambridge, sa: ”Vad vi såg var att inte bara var de epigenetiska förändringarna olika i Crohns sjukdom, utan det fanns en korrelation mellan dessa förändringar och svårighetsgraden av sjukdomen. Varje patients sjukdomsförlopp är olika, och dessa förändringar hjälper till att förklara varför – inte alla organoider hade samma epigenetiska förändringar.”

Forskarna säger att organoiderna kan användas för att utveckla och testa nya behandlingar, för att se hur effektiva de är på slemhinnan i tarmen vid Crohns sjukdom. Det öppnar också för möjligheten att skräddarsy behandlingar för enskilda patienter.

Medförfattare Dr. Robert Heuschkel, konsult pediatrisk gastroenterolog vid CUH och ledare för Pediatric IBD Service, sa: ”För närvarande har vi inget sätt att veta vilken behandling som kommer att fungera bäst för en patient. Även de behandlingar som vi för närvarande bara har arbetar på ungefär hälften av våra patienter och blir mindre effektiva med tiden. Det är ett stort problem.

”I framtiden skulle du kunna tänka dig att ta celler från en viss patient, odla deras organoid, testa olika droger på organoiden och säga ”OK, det här är läkemedlet som fungerar för den här personen.”

Forskningen lyfte fram en specifik väg inblandad i Crohns, känd som major histocompatibility complex (MHC)-I. Denna väg tillåter att känna igen antigener – det vill säga ett toxin eller annan främmande substans som inducerar ett immunsvar i kroppen, och som kan inkludera molekyler i vår mat, eller vår tarmmikrobiota.

Teamet visade att cellerna som bildar den inre slemhinnan i tarmen hos patienter med Crohns sjukdom har en ökad aktivitet av MHC-I, vilket kan leda till inflammation i specifika delar av tarmen.

”Det här är första gången där någon har kunnat visa att stabila epigenetiska förändringar kan förklara vad som är fel i tarmepitelet hos patienter med Crohns sjukdom”, säger professor Zilbauer.

De visade sig vara mycket stabila, vilket kan förklara varför även efter behandling, när en patient verkar vara läkt, kan deras inflammation återkomma efter flera månader – läkemedlen behandlar symptomen, inte den underliggande orsaken.

Epigenetiska förändringar programmeras in i våra celler mycket tidigt under barnets utveckling i livmodern. De påverkas av miljöfaktorer, som kan inkludera exponering för infektioner eller antibiotika – eller till och med bristande exponering för infektion, den så kallade ”hygienhypotesen” som säger att vi inte exponeras för tillräckligt med mikrober för att vårt immunsystem ska utvecklas korrekt.

Forskarna säger att detta kan erbjuda en möjlig förklaring till hur de epigenetiska förändringarna som leder till Crohns sjukdom uppstår i första hand.

Forskningen stöddes till stor del av Medicinska forskningsrådet. Det stöddes också genom samarbete med Milner Therapeutics Institute, University of Cambridge.

Cambridge Enterprise arbetar med professor Zilbauer och team och har nyligen lämnat in ett patent för denna teknologi. De söker kommersiella partners för att hjälpa till med utvecklingen av denna möjlighet.

Mer information:
Dennison, T et al. Patienthärledd organoid biobank identifierar epigenetisk dysreglering av tarmepitelial MHC-I som en ny mekanism vid svår Crohns sjukdom, Mage (2024). DOI: 10.1136/gutjnl-2024-332043

Tillhandahålls av
Universitetet i Cambridge


Citat: Lab-odlade ’mini-guts’ kan hjälpa till att utveckla nya och mer personliga behandlingar för Crohns sjukdom (2024, 10 juni) hämtad 10 juni 2024 från https://medicalxpress.com/news/2024-06-lab-grown -mini-guts-personalized.html

Detta dokument är föremål för upphovsrätt. Bortsett från all rättvis handel i syfte att privata studier eller forskning, får ingen del reproduceras utan skriftligt tillstånd. Innehållet tillhandahålls endast i informationssyfte.





Source link